Ostatecznie w trzecim stuleciu, chrześcijanie w Cesarstwie Rzymskim coraz jawniej wyznawali swoją wiarę. Prześladowania występowały w całym Imperium. Cesarz Septimus Sewer w 201 r. wydał edykt zakazujący nawracania na chrześcijaństwo i energicznie go wprowadził w życie. Święte Perpetua i Felicyta, matki nowonarodzonych niemowląt, zostały rzucone na arenę dzikim bestiom za nieposłuszeństwo cesarskiemu edyktowi (chciały być ochrzczone). Opowiadanie o ich męce, powszechnie uważane za współczesne im i autentyczne, jest jednym z najpiękniejszych w swoim rodzaju. Młode kobiety weszły na arenę śpiewając „jakby kroczyły do nieba, z radosnym i łaskawym wzrokiem; drżąc, jeśli to w ogóle miało miejsce, nie ze strachu lecz z radości. Perpetua kroczyła za Felicytą, pewnym krokiem, prawdziwa panna młoda Chrystusa i umiłowana Boga, powodując zmieszanie, pełnym uniesienia wzrokiem, w spojrzeniu wszystkich obecnych”.
W 217 r. Kalikst, wcześniej niewolnik i skazaniec, który cierpiał w kopalniach więziennych Sardynii, z których tylko nieliczni wychodzili żywi, został wybrany na papieża w głęboko podzielonym Kościele. Jego największy pisarz, mistrz i apologeta chrześcijaństwa na zachodzie, Tertulian z Afryki, porzucił go by połączyć się z heretykami – montanistami. Jego drugi największy pisarz i uczony na zachodzie, Hipolit, rozjuszony na papieską nieudaną próbę potępienia monarchiańskiej herezji Sybeliusza (która czyniła Ojca wyższym rangą od Syna) popadł w przeciwstawną herezję diteizm (Chrystus i Ojciec nie są jedno) i ustanowił siebie pierwszym antypapieżem (przeciwko Kalikstowi). Tertulian i Hipolit oraz ich zwolennicy odmawiali rozgrzeszenia tym, którzy popełnili śmiertelne grzechy dotyczące ciała, bez względu na ich skruchę.
Papież św. Kalikst I, opierając się na słowach Chrystusa skierowanych do kobiety przyłapanej na cudzołóstwie, stanowczo oświadczył, iż nie ma takiego grzechu, którego nie można odpuścić, jeśli grzesznik szczerze żałuje. Ekskomunikował Sybelliusza jako nieprzejednanego heretyka. Hipolit na to odpowiedział, iż papież jest po cichu monarchistą, który działa przeciwko Sybelliuszowi, tylko po to, by zbić z tropu swoich krytyków. Jednak Kalikst wiedział, że pomimo sądów głoszonych przez Hipolita i jego zapalczywej wrogości w stosunku do Kaliksta, wciąż kocha on Chrystusa i Kościół, lecz został wprowadzony w błąd w dobrej wierze. Znosił więc jego rujnujące Kościół ataki w milczeniu, odmawiając publicznego potępienia jego osoby. Ostatecznie Kalikst wybronił się od potępienia Hipolita. Hipolit umarł jako męczennik za wiarę, w tych samych kopalniach Sardynii, w których kiedyś Kalikst ciężko pracował w łańcuchach, ramię w ramię z późniejszym papieżem Poncjanem, nareszcie pogodzony z Kościołem, uhonorowany przez niego kanonizacją – jedyny antypapież jaki kiedykolwiek został kanonizowany.
Pierwsze prześladowanie wszystkich chrześcijan o zasięgu ogólnopaństwowym od czasów Nerona i Domicjana w I wieku wybuchło w 250 r. wywołane przez nowego cesarza Decjusza. Każdy mężczyzna, kobieta i dziecko w Cesarstwie musiało złożyć publiczną ofiarę przed posągami pogańskich bożków. Każdy, kto odmówił, miał zostać zabity. Pierwszą ofiarą był papież Fabian, gdyż Decjusz oświadczył, iż tron cesarski nie będzie bezpieczny, dopóki istnieje biskup Rzymu. W następnym roku Decjusz osiadł w Dacji, a Korneliusz został wybrany na papieża. Prześladowania wciąż trwały aż do 260 r., sprawiając w rezultacie to, iż wielu znanych chrześcijan modliło się regularnie, a nawet żyło chwilowo w podziemnych, chrześcijańskich cmentarzach – katakumbach, otoczonych szczątkami wspólnoty świętych.